TEORÍA CLÁSICA DE LA
COAGULACIÓN
La coagulación de la sangre se
produce en tres pasos fundamentales:
En respuesta a la ruptura o a la
lesión de un vaso sanguíneo se forman unas sustancias, que constituyen el
llamado complejo activador de la protrombina.
El activador de la protrombina
cataliza la transformación de la protrombina en trombina.
La trombina actúa como una enzima
para convertir el fibrinógeno en fibras de fibrina, que atrapan plaquetas,
eritrocitos y plasma para formar el coágulo.
Al iniciarse la coagulación se
forma el activador de la protrombina el cual puede producirse por dos vías: 1)
la vía extrínseca, que comienza con un traumatismo de la pared vascular y de
los tejidos circundantes y 2) la vía intrínseca, que se inicia en la propia
sangre.
Liberación de tromboplastina tisular. El tejido lesionado libera
un complejo de varios factores, llamado tromboplastina tisular; estos factores
son fosfolípidos de las membranas de los tejidos dañados y un complejo
lipoproteico que actúa como enzima proteolítica.
Activación del factor X para formar factor X activado. El
complejo lipoproteico de la tromboplastina tisular se combina con el factor VII
de la coagulación y en presencia de los fosfolípidos de los tejidos dañados y
de iones calcio, actúa enzimáticamente sobre el factor X para dar factor X
activado.
Efecto del factor X activado para formar el activador de la
protrombina. El factor X activado se combina inmediatamente con los
fosfolípidos tisulares liberados, que forman parte de la tromboplastina tisular
y con el factor V para formar el complejo llamado activador de la protrombina.
A los pocos segundos, este escinde la protrombina para formar trombina y el
proceso de coagulación prosigue como se ha descrito. El factor X activado es la
proteasa que realmente produce la ruptura de la protrombina para dar trombina.
(Figura 1)
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El mecanismo intrínseco para el
inicio de la formación del activador de la protrombina comienza con un
traumatismo de la propia sangre o con la exposición de la sangre al colágeno de
la pared de un vaso sanguíneo lesionado. El proceso se produce mediante la
siguiente cascada de reacciones:
Activación del factor XII y
liberación de fosfolípidos plaquetarios. Debido al traumatismo el factor XII se
activa para formar una enzima proteolítica llamada factor XII activado.
Simultáneamente, el traumatismo sanguíneo daña las plaquetas, por lo que se
liberan fosfolípidos plaquetarios que contienen una lipoproteína llamada factor
III plaquetario, que interviene en las reacciones de coagulación posteriores.
Activación del factor XI. El
factor XII activado actúa enzimáticamente sobre el factor XI para activarlo.
Este segundo paso de la vía intrínseca requiere la presencia de cininógeno de
peso molecular elevado (HMW).
Activación del factor IX por el
factor XI activado. El factor XI activado actúa luego enzimáticamente sobre el
factor IX para activarlo.
Activación del factor X. El
factor IX activado junto con el factor VIII, los fosfolípidos plaquetarios y el
factor III de las plaquetas dañadas, activan al factor X. Este paso de la vía
intrínseca es igual que el último de la vía extrínseca, es decir, el factor X
activado se combina con el factor V y con los fosfolípidos plaquetarios o
tisulares para formar el complejo llamado activador de la protrombina. El
activador de la protrombina, a su vez, inicia la escisión de la protrombina
para formar trombina, poniendo en marcha el proceso final de la coagulación.
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NUEVO MODELO CELULAR DE LA
COAGULACIÓN:
En un intento por abordar el
fenómeno de la hemostasia desde otra perspectiva, se han desarrollado modelos
experimentales y conceptuales para probar las hipótesis en un modelo bioquímico
ex vivo, y permitir un mejor entendimiento de cómo el sistema funciona in vivo.
El más logrado de estos es el modelo celular de la coagulación desarrollado por
Hoffman y cols. El aspecto más importante del modelo es considerar a las
células como elementos esenciales en el proceso de formación del coágulo y demostrar
que las superficies celulares poseen características especiales capaces de
dirigir el proceso hemostático. La nueva teoría rompe así con el paradigma del
modelo tradicional, según el cual, el papel de la célula era únicamente el de
ofrecer una superficie portadora de fosfatidilserina donde los complejos
procoagulantes podrían ser armados. El nuevo modelo, también hace énfasis en
que la coagulación ocurre en tres fases, que ocurren simultáneamente en
diferentes superficies celulares.
La primera fase de iniciación
ocurre en las células portadoras de factor tisular (subendotelial); en la fase
de amplificación el sistema se prepara para la producción a gran escala de
trombina y finalmente la tercera fase, de propagación, ocurre en la superficie
plaquetaria y resulta en la producción de grandes cantidades de trombina.
Iniciación
El factor VIIa y el factor
tisular son elementos esenciales en el inicio de los procesos de hemostasia. El
factor VII circula en la sangre predominantemente como molécula inactiva y sus
funciones a las concentraciones fisiológicas, son virtualmente nulas en
ausencia de su cofactor. El factor tisular no está en contacto con elementos de
la sangre; la célula que alberga este receptor (fibroblasto, miocito, célula
mono nuclear, macrófago) se encuentra fuera del sistema vascular hasta que
existe pérdida de la integridad del mismo. La interacción entre el factor
tisular y el factor VIIa es el proceso fundamental en la iniciación de la
coagulación; tal interacción incrementa la actividad del factor VII en 1 x
10(7). El complejo FVIIa/FT activa a los factores X y IX, y el factor Xa
formado, es capaz de generar pequeñas cantidades de trombina de manera local.
Existe evidencia que sugiere que
estas reacciones responsables de la iniciación de la coagulación ocurren de
forma continua fuera de la vasculatura en individuos sanos.
El factor VII, X y la
protrombina, son capaces de permear a través de espacios titulares fuera del sistema vascular y pueden
ser detectados en linfa y tejidos perivasculares.
Sobre la base de estas observaciones se formuló la
teoría de "mínima función", en la cual el sistema del factor tisular
tiene actividad constante, generando constantemente pequeñas cantidades de
trombina fuera del sistema vascular en individuos sanos. A pesar de que el paso
inicial de la coagulación se produce de manera continua, esto no conduce a la
formación de coágulos ya que las reacciones y sus productos se encuentran
afuera de la vasculatura y de otros elementos esenciales del sistema; la interacción
de unos con otros requiere de una pérdida de integridad de la pared de los
vasos.
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Amplificación:
Como resultado de la lesión
vascular, los elementos del sistema que son incapaces, por su tamaño, de
abandonar el espacio intravascular, están ahora aptos para hacerlo. El más
importante de estos es la plaqueta. La fase de amplificación es dependiente de
la presencia de membranas plaquetarias activadas y de la interacción de estas
con los factores de la coagulación, especialmente con las cantidades limitadas
de trombina que se generan en la vecindad de la célula portadora de factor
tisular (vide supra). Las plaquetas se activan y degranulan, al tiempo que se
adhieren y agregan formando un tapón en el vaso dañado; una característica muy
importante en la activación de las plaquetas es el cambio de polaridad de las
cabezas negativas de los fosfolípidos para permitir su interacción con los
factores de la coagulación.
Aunque es insuficiente para la
formación de un coágulo, la pequeña cantidad de trombina producida por la vía
VIIa/FT, durante la fase de iniciación, es esencial para amplificar el proceso.
La trombina es un ávido reclutador de plaquetas y retroalimenta de manera
positiva al sistema al poseer la capacidad de activar a los factores V, VIII y
XI. La fase de propagación también se caracteriza por la activación del sistema
de retroalimentación negativa a través de los anticoagulantes naturales: VIFT,
antitrombina III y proteína C, cuya función es importante en regular los procesos
pro-coagulantes. Finalmente el complejo IXa/VIIIa se ensambla en la superficie
plaquetaria y genera grandes cantidades de factor X; parte de este complejo se
ensambla en la célula portadora de factor tisular y puede difundir a la
superficie plaquetaria dada su resistencia relativa a los efectos de
anticoagulantes naturales.
El papel de este complejo
eventualmente supera al del complejo VIIa/FT en la producción de Xa, ya que es
50 veces más eficiente y dada la inactivación creciente del VIIa/FT por el VIFT.
Propagación
La fase de propagación presenta
un cambio de locación de los procesos que lleva a la generación de la trombina,
de la célula portadora de factor tisular a la plaqueta activada. La presencia
de fosfolípidos en la membrana plaquetaria activada permite el ensamblaje del
complejo IXa/VIIIa y potencia sus acciones en 1 x 10(8). Grandes cantidades de
trombina se producen durante esta fase resultando en la escisión proteolítica
del fibrinógeno y formación de monómeros de fibrina que se polimerizan para
consolidar el inestable coágulo inicial de plaquetas en un firme coágulo
organizado de fibrina. La trombina a su vez activa al factor XIII y al IFAT con
efectos positivos adicionales en la estabilidad del coágulo y en la resistencia
a los efectos de la plasmina
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